摘要

    天然产物在神经精神疾病治疗中占有重要地位，是结构新颖的候选新药的丰富来源，如吗啡等阿片类药物仍是目前镇痛的常用药物，很多天然产物具有神经保护功能，对神经退行性疾病具有改善作用，尚有一些临床候选新药也表现出较好的成药潜力。本文对天然来源的神经精神疾病治疗药物的上市和在研情况进行简要综述，并对部分药物做重点介绍，供科研人员参考。

前言

    一些天然产物具有改变哺乳动物神经精神活动作用，是有效的、结构新颖的候选新药的丰富来源。典型的例子如从罂粟科植物中分离的生物碱吗啡，通过对其化学和药理学的深入研究，鉴定了阿片受体和内源性阿片系统，为痛觉的机制发现提供了更多的认识；再如从大麻植株中分离的大麻素类活性成分促进了大麻素受体和内大麻素系统的鉴定；从毛喉鞘蕊中分离得到的二萜Forskolin，是腺苷酸环化酶的特异性激活剂，已广泛开展中枢神经系统受体的功能研究；从夹竹桃科植物中分离出的利血平，极大地扩展了对神经递质诸如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺以及抑郁症病理的理解。一些海洋来源的天然产物如河豚毒素、石房蛤毒素、海碱酸和软骨藻酸、锥螺毒肽以及海葵毒素因其新颖的化学结构和良好的生物活性受到化学和神经生物学界的广泛关注。此外，从石蒜科雪花莲中提取的加兰他敏、从石杉科蛇足石杉中提取的石杉碱甲、从海藻中提取的海洋寡糖类分子甘露特钠以及毒扁豆碱衍生物卡巴拉汀，都对阿尔茨海默病（AD）症状具有改善作用，成为该领域为数不多的上市药物。

    天然产物及衍生物或模拟天然产物及其药效团的药物约占神经精神治疗新药的一半。今年3月，David J. Newman和Gordon M. Cragg在J. Nat. Prod.发表了一篇题为“Natural Products as Sources of New Drugs over the Nearly Four Decadesfrom 01/1981 to 09/2019”的综述，该文章指出1981年1月至2019年9月，全球主要国家和地区批准的神经精神治疗药物共计211个，其中天然产物及其衍生物共计25个。从药物来源来看，各类别的药物个数及比例分别为：N（4，1.9%），NB（1，0.5%），ND（20，9.5%），S（87，41.2%），S/NM（55，26.1%），S*（9，4.3%），S*/NM（24，11.4%）和B（11，5.2%）（类别定义及比例详见图1）。天然产物及衍生物（N、NB、ND）约占所有神经精神治疗药物总数的11.8%。如果加上S*、S*/NM和S/NM类别，这一比例将提升至53.5%。

注：B（Biological）：生物药物，通常是多肽（>50）或从生物体/细胞系中分离的蛋白质或通过生物技术手段在宿主体内产生的物质；N（Natural product）：天然产物；NB（Botanical drug（Defined mixture））：植物药（多为近期批准）；ND（Natural product derivative）：天然产物衍生物，通常是半合成修饰；S（Totally synthetic drug）：全合成药物，通常通过对现有物质的随机筛选/修饰而发现；S*（Synthetic drug（NP pharmacophore）：全合成药物，但药效团来自天然产物；NM（Natural product mimic）：天然产物模拟物；V（Vaccine）：疫苗。

图1：1981年1月至2019年9月上市的神经精神新药来源分类示意图（n=211）

上市药物

    本文参考Newman和Cragg的文章中涉及的1981年以来全球批准的神经精神治疗药物信息，并结合文献、Cortellis数据库以及药渡数据库，对1981年以前上市的神经精神药物进行了补充，并将数据更新至2019年底。截止到2019年底，全球共上市了367个神经精神治疗新药，其中天然产物（N、ND）共计22个，天然产物衍生物共计53个，约占总批准药物总数的20%。这些药物多批准于2010年之前，2010年之后仅有两个药物被批准上市（表1）。

表1：已上市的天然来源的神经精神治疗药物详情

研发管线

    从最初的吗啡到大麻二酚、甘露特钠等新型药物开发，天然产物作为神经精神治疗候选新药的方法是非常成功的，目前仍有多个药物是治疗该类疾病的常用药物。基于天然产物结构骨架而开发的衍生物以及模拟物，也为神经精神疾病治疗带来诸多进展，如阿立哌唑、艾司西酞普兰、度洛西汀、多奈哌齐等仍是各类疾病的一线用药。虽然在该领域合成类小分子化合物较多，但由于中枢神经系统的复杂化学和组织结构，神经精神疾病大部分致病机理尚不清楚，天然来源的“One-compound multiple-targets paradigm”反而具有独特的优势，目前仍然备受关注。新骨架的发现及修饰、来源于天然产物的药效团的构建与应用、基于现有天然产物类药物的新型给药方式开发以及联合用药等是目前研究关注的重点方向。

    目前，全球临床在研的天然产物类神经精神治疗药物共计51个，其中临床Ⅲ期9个、临床Ⅱ期28个、临床Ⅰ期11个。临床前及药物发现阶段共计62个药物（图2）。在研药物中涉及的靶标包括大麻素受体（CB1、CB2）、淀粉样蛋白、τ蛋白、金属硫蛋白、乙酰胆碱受体、血小板活化因子受体、电压门控钠通道、脑源性神经营养因子配体、去甲肾上腺素转运体、腺苷受体、GABA受体、神经生长因子、α分泌酶、胆碱酯酶等与神经系统密切相关的蛋白等。

图2：天然来源的神经精神治疗药物研发管线

结语

    综上所述，目前被批准的神经精神疾病领域天然产物及衍生物药物数目约占该领域总批准药物数的10～20%，且多批准于2010年之前。但不可否认的是，天然产物作为神经精神治疗候选新药的方法是非常成功的，在研药物涉及的靶标机制也较为多样，一些临床候选新药也表现出较好的成药潜力。然而，诸多神经精神疾病的发病机制尚不明确，具有中枢神经系统活性的动植物大部分活性原理尚不清楚，这也导致了发现新型有效的天然产物仍前路漫漫。以神经科学为重点，扩大对自然资源的探索，筛选新的活性物质作为药物先导化合物和了解复杂的神经精神疾病的病因学化学工具尚是研究者持续努力的方向。

来源：创药网