背景

        Vortioxetine，中文名伏硫西汀，2013年9月获得FDA批准、2013年12月获得EMA批准、2017年11月获得CFDA批准，用于治疗成人重度抑郁症（MDD）。伏硫西汀由灵北（Lundbeck）和武田（Takeda）研发，上市的为其氢溴酸盐形式，其结构如下：

图1

    伏硫西汀是一种5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂，同时也是5-HT_1A受体激动剂、5-HT_1B受体部分激动剂，以及5-HT_1D、5-HT₃、5-HT₇受体拮抗剂。这些作用对伏硫西汀抗抑郁效果的影响机制尚未确立。伏硫西汀被认为是第一个和唯一一个与药效学活性相结合的化合物。

案情

        CN200780022338.5为β型氢溴酸盐的晶型，含此晶型的组合物、制剂的处方辅料配比及在治疗神经领域相关疾病的用途，授权公告号为CN101472906B，专利保护期至2027年。该专利分别于2018年、2019年在复审委被提起无效，第1次无效过程中专利权人对权利要求进行修改，专利权部分有效，第2次无效决定继续维持有效。在现阶段晶型专利审查标准非常严苛的情形下，伏硫西汀晶型专利历经2次无效依然权利稳定。

    这篇专利提供了哪些数据才符合专利性的标准，以及复审委对晶型专利性的要求如何，本文对此进行简要分析。

    伏硫西汀晶型专利说明书记载了17种晶型,涉及游离碱晶型、α型、β型、γ型氢溴酸盐晶型、氢溴酸半水合物晶型、乙酸乙酯溶剂化物与α型氢溴酸混合晶型、盐酸盐晶型、盐酸盐一水合物晶型、甲磺酸盐晶型、富马酸盐晶型、马来酸盐晶型、酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等，实施例4d记载β型氢溴酸盐暴露于相对湿度高的环境中时，其吸收大约0.6％的水，并且其在水中的溶解度为1.2 mg/mL，而实施例4f的γ型氢溴酸盐晶型在高湿条件下吸收4.5%的水，实施例4h氢溴酸盐半水合物在RH95%条件下吸收3.7%的水，实施例6d甲磺酸盐在RH80%条件下吸收8%的水，溶解度＞45 mg/mL，通过对比得到兼具低吸湿性和合适溶解度的β型氢溴酸盐，并记载低吸湿性和溶解度的结合是吸引人的，特别适用于制备口服片剂。权利要求1保护了晶体形式的化合物1-[2-(2, 4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，该化合物的XRPD如图2所示。

图2

    晶型专利最常见的无效理由为权利要求得不到说明书支持，推定不具备新颖性、创造性等。第1次无效时，请求人提出附图3所示的XRPD图谱信息构成权利要求1的技术特征，附图3中的峰型特征峰有30多个，而在说明书仅记载4个主要特征峰，无法确定权利要求1的保护范围，未明确标出特征峰数量和数值，说明书也未解释说明，权利保护范围不清楚。复审委认为XRPD图谱是目前表征或鉴定晶型最常用的方法之一，对于所有衍射峰强度和位置通常很难进行—标识或文字说明，通常选取特征峰表征。本专利在说明书中披露了该图谱在6.89、9.73、13.78和14.62（°2θ）位置上具有特征峰，本领域技术人员可以根据图谱和特征峰确认权利要求1的保护范围为β型氢溴酸盐，同时根据说明书的记载已足以将β型氢溴酸盐与其他晶型区分开，因此权利要求保护范围是清楚的。

    请求人还主张专利未给出核磁共振谱图或数据，公开不充分。复审委认为说明书不仅记载了XRPD图谱、特征峰数据，还记载了β型氢溴酸盐的制备方法、给出了相应产物的形态、熔点、吸湿度、在水中的溶解度等，本领域技术人员足以确定β型氢溴酸盐，并可根据说明书方法获得。请求人仅以缺乏NMR图谱或数据为由否定权利要求公开不充分，理由不充分。

    第2次无效时，请求人的无效理由为权利要求保护范围不清楚，权利要求1不具备新颖性，权利要求1-4不具备创造性。

图3

    对于权利要求保护范围不清楚，复审委认为权利要求1采用XRPD图谱的方式限定保护的晶体，其保护范围是清楚的，而且这一撰写方式也成为晶型专利申请中一种常见写法。

    对于新颖性，请求人主张证据6（CN1561336A）公开了伏硫西汀氢溴酸盐及其制备，本领域技术人员无法确信证据6公开的固体化合物与本专利β晶型具有不同晶型结构，权利要求1与现有产品无法区分开，推定不具备新颖性。证据6为说明书第7页公开本发明的酸加成盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。复审委认为，证据6实施例仅公开伏硫西汀化合物，在众多可能形成的盐中提及可包括氢溴酸盐，没有具体公开伏硫西汀氢溴酸盐，更没有公开该盐的特定晶型。请求人主张的采用推定不具备新颖性，负有证明该专利保护的技术方案已被某一现有技术文献公开的举证责任，其不仅要证明现有技术文献公开的内容是什么，还要证明所公开的技术方案与涉案专利是相同的，请求人提出的证据6未公开制备伏硫西汀氢溴酸盐也未公开晶型形式，不具备推定晶体不具备新颖性的前提条件。

    对于创造性，请求人主张证据6公开了沃替西汀氢溴酸盐，而本专利权利要求1的保护方案为沃替西汀氢溴酸盐的晶体形式，权利要求1要解决的技术问题是提供一种晶型，本领域技术人员结合证据7、证据8等常用技术手段有动机并且有能力通过常规晶型的制备方法筛选出不同晶型，从而得到本专利要保护的晶型。专利权人主张本专利的β晶型氢溴酸盐的低吸湿度和溶解度的结合是吸引人的，该晶型是稳定晶型，制备片剂时具有明显优势。复审委认为考虑本专利实施例的内容，本专利制备了沃替西汀多种晶型，并测试熔点、吸湿性、溶解度确定合适的盐及晶型，本发明提供的是一种兼具低吸湿性和合适溶解性的盐的晶型形式。请求人提供的证据7、证据8仅泛泛提到药物研发过程要关注多晶型、重结晶操作，证据7和8未给出药物化合物制备成氢溴酸盐及特定晶型能够达到合适稳定性、溶解度和吸湿性的教导。在专利权人已对该化合物的各种盐及晶型作了较为详尽的研究的情况下，请求人提供上述证据意欲否定本专利的创造性并未尽到相应的举证责任，对于专利权人是不公平的，因此权利要求1-4不具备创造性的理由不成立。

小结

    晶型专利保护范围不清楚的问题，通常可以限定XRPD图谱来克服。

    新颖性的问题，在无效时请求人有举证责任，要提供证据证明现有技术文献内容及其与专利技术方案相同，在没有相反证据可以说明两者相同的情况下，推定不具备新颖性通常不被采纳。

    创造性的问题，之前很多晶型专利都因此被无效，但是从沃替西汀晶型案例来看，如果说明书记载了多种晶型，溶解度、吸湿性、稳定性等各种性质对比，通过多种数据对比得到一种各方面物化性质优良的晶型，则符合创造性的要求，因此也建议专利申请时把晶型筛选过程写出来，多方面进行对比，这样在无效时才能保证权利稳定。

来源：药渡