引言

    近20年来，国际上复方化学药物不断上市，这一研发模式也因为科学组方、解决临床实际问题、有循证医学研究支持等而愈发显得生机勃勃。2015年8月，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，重申“鼓励以临床价值为导向的药物创新”。在这一背景下，复方药物的研发将越来越受到各药物研究者的重视和喜爱。

    组合药物可分为两大类：药物-药物组合产品（又称复方药物）和药物-非药物组合产品。复方药物是指固定剂量组合，包括两种或两种以上活性药物的单一剂量形式。药物-非药物组合产品是指不同类型的医疗产品，如药物/器械、生物制品/器械、药物/生物制品、药物/器械/生物制品等。

    目前，复方药物的开发、商业化和应用正在呈现剧增态势。一方面，全新结构药物研发越来越难，一些上市新药疗效乏善可陈。进入21世纪以来，NME药物研发成本越来越高。据统计，国际上开发一个NME新药的平均成本大约为26亿美元，巨额的代价使得企业在选择研发方向上变得越来越谨慎。另一方面，一些花费巨资研发出的新药上市后表现不佳，疗效难以达到或超越现有药物，有一些药物因为毒副作用、疗效不佳等而被迫撤市。因此，为降低开发成本和风险，各国制药企业均加大了复方药物的研发力度，以自身拥有的核心单方产品为基础，开发复方以拓展市场空间。

    上市的固定剂量复合制剂和其它复方产品已经跨越了多个治疗领域，包括传染性疾病（艾滋病、丙型肝炎、细菌感染等）、肿瘤、内分泌疾病（糖尿病和血脂疾病等）、心血管疾病（高血压和心脏衰竭等）、女性健康（避孕、更年期和骨质疏松症等）和呼吸系统疾病（哮喘和慢性阻塞性肺病等）。复方药物的开发日趋受到追捧，还有以下几个因素驱动。

1、科学研究在深入

    最近的科学进步，使我们进一步了解艾滋病、癌症和其他复杂疾病的病理生理。高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）——至少有三种HIV药物作用于不同的病毒目标——可以减少艾滋病毒复制、病毒抵抗力、患者死亡率和发病率，同时还可以提高患者的生活质量。同样，科学家们日益认识到，大多数癌症利用多种途径生长和增殖，这让开发全新抗肿瘤药物如免疫疗法和靶向治疗药物也感到难以应付，而未来癌症新药开发的目标是抑制不同的通路靶点，提高肿瘤治疗的反应，同时最大限度地降低肿瘤耐药性和药物的副作用。

2、法规和临床环境的支持

    从历史上看，美国食品药品监督管理局（FDA）和美国医学界对复方药物的开发是持怀疑态度的。然而，过去10多年以来监管政策和临床思维已经大大改变。FDA在2002年建立了“组合产品办公室”，以评估药物与其他医药产品如医疗器械和生物制品的组合。2004年，美国政府宣布加快FDA审查低固定剂量组合，组合包装疗法和美国总统艾滋病紧急救援计划（PEPFAR）资助单一成分艾滋病毒疗法。而2013年6月，FDA发布了“两种及两种以上新试验药物组合使用开发指导原则”，以满足不断增长的复方产品数量开发需求。

3、解决公众健康威胁

    复方产品对管理全球传染性疾病的威胁，如艾滋病、疟疾和肺结核等是非常重要的。世界卫生组织（WHO）和其他公共卫生实体鼓励开发固定剂量组合产品以提高治疗的依从性、降低成本，并促进在发展中国家分发。

4、产品差异化存在机会

    随着品牌产品竞争的不断增加，制药公司也急于寻找疗效和安全性更好，而且方便使用的复方产品。而在哮喘/慢性阻塞性肺病和糖尿病领域，复方产品的开发最为激烈，而且研究效率更高。

5、提高利用率

    制药公司会让二线和三线药物与一线产品同时上市，以抢占市场，让患者早期使用的同时，还可以提高其首选利用率。例如，许多制药公司已经联合他们的II型糖尿病药物与一线二甲双胍开发复方产品，默沙东的Janumet（西格列汀/二甲双胍复方缓释片）就是其最畅销的品牌产品Januvia（西格列汀）与二甲双胍的复方药物。

6、奠定领域优势

    制药公司越来越多采用了“多层次的竞争”的方针，他们不仅寻求单一品牌产品取得不错的销售，而且通过其产品的专营权和投资组合在整个治疗领域也要有所斩获。吉利德希望其艾滋病领域多个产品的销售最大化，以提高其艾滋病领域的专营权，同时其新的丙型肝炎病毒（HCV）的产品也有望赢得整体的抗病毒领域优势地位。同样，罗氏通过开发肿瘤复方产品，在肿瘤产品市场实现了利益的最大化。

7、延长专利使用寿命

    业内评论家注意到，制药公司往往会通过开发即将专利到期的药物和专利期较长的新药复方产品，已延长老药的专有权利和销路。有些人认为，辉瑞正在使用这种“常青”的战略，在其明显具有升高高密度脂蛋白作用的torcetrapib失败后，此前尝试开发该产品与其最畅销的专利到期的立普妥的复方产品，而不再奖torcetrapib作为单一治疗药物开发。科学、临床、监管和商业因素，将继续刺激复方药物的开发和利用，塑造出新的竞争格局。具有较强研发思维的制药公司将通过评估和开发他们的内部候选药物，确定与其他制药公司专利到期（或未到期进行合作）的药物和产品开发出复方药物，利用这种竞争策略在复方药物领域赢得竞争。

结语

    复杂疾病的药物治疗策略正由单一机制、单一靶点向多机制、多靶点协同治疗转移，增效、减毒或/和提高依从性是复方药物研发的基本原则，鼓励开发组方合理、充分论证、临床价值显著的复方药物是一个明智之举。站在国际竞争的高度看，复方药物研发模式为我国生物医药行业的跨越式发展提供了良机，我国制药企业可以有所作为。复方药物研发如何抢得先机，值得我国医药科研人员认真思考。在以互联网为基础的医药大数据时代，医院及患者用药信息空前丰富，其中也蕴藏着复方药物创新的线索。这需要我们利用专业思维去收集和分析，需要有一双敏锐的眼睛，善于捕捉用药需求，发现临床实际问题和寻找解决方案。

    虽然我国制药企业有自主知识产权的单方药物较少，但这并不妨碍我们在复方领域的探索。目前国际上许多化学药物的专利已经或即将到期，与其低水平抢仿制，不如下功夫进行充分的市场调研，开发附加值更高的复方产品，并积极开展大规模上市后临床研究，打造属于自己的重磅产品。

来源：药渡、新药前沿