研发背景

    谷氨酸是神经系统重要的兴奋性递质, 其生理效应是作用于两类受体蛋白：一是所谓代谢型谷氨酸受体亚型（mGluRs），调节细胞的兴奋性和经过第二信使通路调节突触传导；另一是离子移变型谷氨酸受体亚型（iGluRs），为门控四聚型离子通道, 快速调节谷氨酸对突触的效应。iGluRs又基于对配体AMPA（1）、海人草酸（2）和NMDA（3）的选择性不同，分成3种受体亚型，这3个亚型的配体虽然都不是机体原有的天然配体，但化学结构都是谷氨酸（4）模拟物。谷氨酸能神经传导的失调引起多种疾病，例如癫痫、帕金森病、神经痛、卒中和记忆障碍等。选择性抑制AMPAs受体是治疗癫痫发作的重要途径，但由于选择性作用不强或药代动力学性质不佳，少有获得临床应用的药物（Niswender CM, Conn PJ. Metabotropic glutamate receptors: physiology, pharmacology, and disease. Annu Rev Pharmacol, Toxicol, 2010, 50: 295-322）。

    既往研究AMPA受体拮抗剂还没有上市的药物，有代表性的化合物如竞争性拮抗剂替占帕奈（5, tezampanel）和非竞争性拮抗剂苄啶喹酮（6, piriqualone）等。5的结构中含有两个酸性基团和一个脂肪胺基团，模拟谷氨酸竞争其结合位点；6的结合位点不是谷氨酸结合部位，所以化学结构中不含谷氨酸药效团特征（Welch WM, Ewing FE, Huang J, et al. Atropisomeric quinazolin-4-one derivatives are potent noncompetitive alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett, 2001, 11: 177-181）。

    吡仑帕奈的研发过程详见附件：作用于AMPA受体的抗癫痫药吡仑帕奈的研制（药学学报，2020年第1期），作者：郭宗儒（中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所）。